质子泵抑制剂(PPI)和组胺2受体拮抗剂(H2RA)是临床常用药，常规用于胃食道反流病等酸相关疾病的长期治疗。由于PPI具有高效、低毒的特点，目前已成为全球最常用的处方药之一。近年来，关于PPI的长期应用，不少国外学者相继进行了很多研究，并提出PPI副作用绝不容忽视。
1、PPI的不良反应
1.1 PPI增加细菌感染的风险胃内低pH环境是机体重要的非特异性防御机制之一，胃酸浓度降低是感染性腹泻的独立危险因素。 抑酸治疗可导致原本无致病菌的上消化道出现致病菌繁殖、小肠上段细菌过度繁殖、肠道菌群失调，增加消化道和呼吸道感染的发病率。荷兰两项大样本研究结果显示，服用兰索拉唑的患者腹泻发生率分别为3.7%和4.1%。一项纳入807例长期服用兰索拉唑患者的相关研究显示，患者腹泻发生率为9.3%。 在一项对长期服用泮托拉唑患者的前瞻性研究中，患者腹泻发生率为14%。 最近意大利学者报告了老年门诊患者的腹泻发生率和相关药物的应用情况。结果显示，腹泻总患病率为9.1%，PPI使用者的腹泻发生率为12.3%。多变量分析显示，腹泻与PPI的使用显著相关，比值比(OR)为2.97，相关性大小仅次于抗生素与腹泻的相关性。
多项临床研究显示，长期使用PPI可增加艰难梭菌相关性腹泻发生的风险，也增加其他肠道细菌如沙门菌、弯曲杆菌感染的风险以及细菌性胃肠炎发病率的上升
1.2 PPI影响维生素、矿物质代谢
PPI长期使用引起的胃酸浓度降低、胃内pH值升高，可影响一些微量元素及维生素的吸收，继而引起一些疾病的发生。如维生素C吸收和生物利用度下降，导致胃内亚硝酸盐浓度上升，维生素B12和铁吸收受到影响可能产生贫血，钙吸收减少导致骨质疏松、骨折。
1.3 PPI致酸相关性疾病
1.3.1 高胃泌素血症 胃内酸度与血浆胃泌素浓度呈负相关。胃肠类癌、胃底腺息肉、萎缩性胃炎、结肠癌、Barrett食管等消化道良、恶性肿瘤及癌前疾病的发生往往伴随血清胃泌素升高。长期抑酸治疗导致的高胃泌素血症, 可能会诱发这些疾病。
1.3.2 停用PPI后出现酸相关症状 丹麦学者刚发表的一项研究显示，健康受试者在停用2个月疗程的PPI治疗后，有高达44%的受试者出现至少1次酸相关症状，而在安慰剂组，该比例仅为15%。
1.3.3夜间酸突破(NAB) NAB在应用PPI人群中发生率高，可能与下列因素有关。① PPI仅对壁细胞上已激活的质子泵产生抑制，对未激活的质子泵则无抑制作用。夜晚质子泵处于更新阶段，同时夜间睡眠时缺少相应的食物刺激，激活的质子泵数量较少，故PPI夜间的抑酸作用比白天弱。②H2RA能减少NAB 的发生。③夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多。④细胞色素P450酶CYP2C19基因多态性的影响。⑤Hp感染可影响胃酸分泌，并增强PPI的抑酸作用。
1.4 PPI致急性间质性肾炎
PPI引起急性间质性肾炎(AIN)不多见，具体机制不明，可能与免疫机制相关。辛普森等研究显示，AIN发病率为8例/10万人-年。15例发生AIN患者的平均基线血清肌酐水平为83 μmol/L，高峰水平392 μmol/L，恢复时水平为139 μmol/L。停用PPI后可恢复，血沉、C反应蛋白增高有助于早期诊断。
1.5 PPI致骨骼肌和心肌的不良反应。
PPI可引起多发性肌炎以及横纹肌溶解症 有资料显示，由PPI所致各种肌病有292例，69例患者停用PPI后，肌病症状消失，15例在重新应用PPI后复发。292例中有1/3的患者单独应用PPI类药物，在联合用药的患者中，有57%的肌病怀疑是由PPI单药引起的。共确定3例肌病与PPI有明确因果关系，还有1例患者在不同时期服用3种不同PPI(兰索拉唑、埃索美拉唑和雷贝拉唑)，均发生肌痛和肌无力。肌炎或多发性肌炎患者27例，其中9例撤除PPI后反应减轻。1例康复后再使用PPI，不良反应再次发生。在35例横纹肌溶解病例中，17例开始应用PPI即发生不良反应，9例是在服药后1周内发生，12例患者同时服用他汀类药物。席林格等体外研究显示，泮托拉唑可抑制心肌细胞内Ca2+信号和肌丝活性，从而抑制心肌收缩。
1.6 其他
雷贝拉唑引起的高胃泌素血症可能诱发神经精神不良反应。胃泌素释放肽可被PPI介导释放，而引起胃泌素分泌，并累及行为状态的调节，表现为焦虑、抑郁和恐慌。雷贝拉唑比其他PPI更有可能引起胃泌素升高。视觉异常以泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑较多见。胃肠道不良反应以奥美拉唑和兰索拉唑多见，肝胆系统不良反应以奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑较多见。在年轻患者中，肌痛比腹泻、视觉异常或肝炎多见。
2、PPI合理使用的对策
2.1 严格掌握适应证 滥用抑酸药不但增加患者的经济负担, 也增加了不良反应的发生。应严格掌握用药指征和剂量, 特别是对老年人和儿童，更应权衡利弊, 恰当用药。
2.2 个体化治疗胃食道反流 不少研究显示，与长期连续PPI治疗相比，按需治疗或间歇性治疗在控制症状和改善生活质量方面并不逊色，而且效价比更合理，故并非所有胃食道反流患者都需要长期服用抑酸药。此外，改善生活方式、调整饮食结构、联用胃肠动力药等措施也有助于减少抑酸药的使用。对于内镜检查阴性和轻症胃食道反流患者，不推荐长期应用抑酸药。
2.3 首先根除Hp Hp感染引起的慢性胃炎是导致腺癌的一类病因，此外，Hp感染还可引起高胃泌素血症，增加类癌发生风险。而且，对于部分患者，根除Hp有助于缓解症状，因此对长期服用抑酸药的患者，首先根除Hp极为重要。
2.4 定期内镜复查 在长期服用PPI的胃食道反流患者中，内镜检查发现胃息肉的平均时间大约在服药后32.5 个月。虽然长期服药是否导致胃肠道肿瘤尚无定论，但对于高危人群，如家族性腺瘤性息肉病儿童、Barrett食管患者、萎缩性胃炎且Hp 阳性者，定期胃镜检查非常必要。